Беременность и роды у женщин с пересаженной печенью

Ю.В.  Давыдова
д.мед.н., заведующая  отделением акушерских проблем экстрагенитальной патологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины  
В.И. Медведь
д.мед.н., профессор, заведующий отделением внутренней патологии беременных Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины        
 
Трансплантация органов дает, без преувеличения,  шанс   второй жизни для многих женщин с заболеваниями органов в терминальной стадии. За последние 20 лет значительно повысился  уровень выживаемости таких пациенток, улучшились  их жизненная активность и качество жизни [5, 6, 17, 21, 25].  Трансплантация стала узаконенным методом лечения при острой и хронической почечной недостаточности, терминальной стадии болезней почек и  заболеваний легких, при сердечной недостаточности. Только в США число  таких операций  увеличилось  с 1988 г. вдвое, достигнув 25 тыс. в 2003 г.,  а число больных с пересаженными органами – до 300 тыс. [11, 29] 
Трансплантация печени активно развивается во всем мире. Женщины составляют треть всех реципиентов печени, при этом 75% из них находятся в репродуктивном возрасте [4, 7, 8, 22, 26, 30].
После длительной болезни, чувствуя улучшение состояния здоровья, рецепиентки  настроены на полноценную жизнь, одной из составляющих которой является реализация их репродуктивных целей [18].
 
История вопроса
Первый случай завершения беременности у женщины с пересаженной печенью описан в 1978 г., с тех пор в научной литературе проанализированы различные аспекты реализации репродуктивной функции у таких женщин. Как и у женщин с трансплантированной почкой, в случаях, если функция аллографта в преконцепционном периоде была сохранной, это делало возможными сохранение беременности и родоразрешение в оптимальные сроки, несмотря на то, что  у таких пациенток имеется тенденция к невынашиванию беременности и рождению детей с низкой массой тела.
Начиная с 1991 г., в научной литературе все чаще стали появляться данные о течении беременности и родах у женщин репродуктивного возраста с трансплантированной печенью [2, 3, 5, 8, 9, 13]. Большинство авторов сходятся во мнении, что в связи с успехами трансплантологии, особенно  с  созданием эффективных иммуносупрессивных препаратов, нет необходимости в категорическом  запрете  беременности у данной группы лиц.
 
Особенности гинекологического статуса
У женщин с терминальной стадией заболевания печени нередко диагностируют  олигоменорею, аменорею, нерегулярные менструации, меноррагии, однако после эффективной трансплантации восстановление менструальной функции происходит в течение 4-10 мес. [9, 11, 14, 15, 17, 21, 27].
В то же время ряд авторов отмечает, что у некоторых женщин данной группы имеет место бесплодие вследствие причин, отличных от ановуляции (непроходимость маточных труб, мужской фактор), и неизбежно поднимают вопрос о применении у них вспомогательных репродуктивных технологий. В 1995 г. Lockwood et al. описал случай использования экстракорпорального оплодотворения у пациентки в связи с непроходимостью маточных труб, которая благополучно выносила и родила двойню. Grow et al. (1991) представили данные о благополучном завершении беременности двойней у женщины с пересаженной печенью по протоколу IVF/ICSI от партнера с пересаженной почкой и тяжелой олигоспермией [1, 3, 7, 9, 11, 24].
 
Беременность и роды
А.В. Jain et al. приводят  данные о беременности и родах у 37 пациенток с трансплантированной печенью, которые  родили 49 детей. Все женщины получали в качестве иммуносупрессорной терапии такролимус и циклоспорин, 3 женщины родили трижды,  6 – дважды. Зарегистрирован  один случай материнской смерти вследствие отторжения аллографта, развития гангрены печени до ретрансплантации [10, 11]. Средний гестационный возраст в этом наблюдении  составил 36,4+/-3,2 нед, включая двое преждевременных родов в 23 и 24 нед беременности.  Кесарева сечением родилось 22 (46,9%)  ребенка. Кроме двух детей, родившихся прежде-временно, умер ребенок от матери с синдромом Алажилля вследствие врожденных уродств.  Средний вес детей был  2797+/-775 г, причем 38 детей (78%) весили более 2000 г. Средний весовой перцентиль составил 54+/-23. У 12 пациенток в течение беременности повысились показатели печеночных ферментов без желтухи, им была расширена иммуносупрессивная терапия. 
По сведениям польских авторов, анализировавших  данные о 138 женщинах с трансплантированной печенью в возрасте 18-63 лет, которым проводили регулярные гинекологические осмотры, из 77 пациенток репродуктивного возраста у 11 наступила беременность. Средняя  продолжительность гестации составила 36,5 нед. Основными осложнениями были невынашивание, анемия, внутрипеченочный холестаз и инфицирование. В одном случае произошло отторжение аллографта вследствие самовольного прекращения пациенткой иммуносупрессорной терапии. Оперативное родоразрешение по акушерским показаниям проведено в 9 (81,1%) случаях (дистресс плода – 4, тазовое предлежание – 2, внутриматочное инфицирование – 2, преждевременные роды двойней –1), роды через естественные родовые пути – в 2 случаях [9].
В работе S. Nagy  et al. (2003) представлены данные о 38 беременностях за 1992-2002 гг. у 29 женщин, которым трансплантировали печень в медицинском центре Маунт-Синай. В данной группе зарегистрировано 4 самопроизвольных аборта и 10 прерываний беременности по медицинским показаниям в связи с отторжением аллографта. Интервал от проведения операции до наступления беременности был меньше, чем в группе, в которой  беременность вынашивалась до срока жизнеспособности плода (соответственно   24,4 ± 24,3 и 47,8 ± 28,7 мес.). У 20 пациенток произошло 24 родов живым плодом, средний гестационный возраст –  36,4 нед., средний вес – 2762 г. Среди акушерских и перинатальных осложнений отмечены преэклампсия (20,8%), хроническая гипертензия (20,8%), гиперкреатининемия (25%), анемия (33,3%), задержка внутриутробного развития и роста (ЗВУР) плода – (16,7%), преждевременные роды (29,2%). Путем кесарева сечения родоразрешено 45,8% женщин. Во время беременности биопсию печени с целью уточнения отторжения аллографта выполняли у 16,7% женщин.  Случаев  перинатальной и неонатальной смертности не было, все дети родились с оценкой по шкале Апгар более 7 баллов,  4 детей – с минимальными врожденными аномалиями. До 1997 г. произошло 5 случаев материнской смерти через 10-54 мес после родов. Осложнения беременности и родов более часто происходили  в группе, родивших в 1992-1997, чем в 1998-2002 гг. [20].
 
Беременность, плод и иммуносупрессивная терапия
Отдельного обсуждения заслуживает вопрос о влиянии иммуносупрессивных  препаратов, которые больная с трансплантированным органом обязательно  принимает  при беременности, на ее течение  и плод. При этом крайне трудно дифференцировать влияние лекарства и самой болезни на организм женщины [12, 14]
В исследовании В. Kallen  et al. (2005) сравнивали две группы женщин, в одной из которых они вынашивали беременность за несколько лет до трансплантации, в другой – после нее. Оказалось, что частота различных осложнений в обеих группах была примерно одинакова: преэклампсия – 22%, преждевременные роды – 46%, низкая масса тела новорожденных – 41%, ЗВУР плода – 16%, младенческая смертность – 50%. При этом  повышения числа врожденных пороков развития не наблюдалось, хотя частота спонтанных абортов в группе женщин до трансплантации была выше, чем после нее. [13].
Авторы пришли к выводу, что осложнения течения беременности и перинатальная патология обусловлены в первую очередь тяжестью заболевания матери, а не иммуносупрессивной терапией.
После трансплантации печени пациентки чаще всего получают циклоспорин А и/или такролимус,  реже сиролимус в сочетании с преднизолоном. Циклоспорин А – первый иммунодепрессант, используемый в трансплантологии, поэтому опыт его применения у беременных наибольший. 
В опытах на животных циклоспорин А не проявлял  тератогенности, но оказывал цитотоксическое воздействие. В наблюдениях более чем за тысячей  беременных, получавших препарат, повышения числа пороков развития не обнаружено, однако было выявлено повышение частоты ЗВУР плода и преждевременных родов [1-3, 4, 8].  По результатам этих наблюдений не представляется возможным дифференцировать описанные негативные последствия циклоспорина и основного заболевания женщин.
 S. DiPaolo  et al. (2000) описали изменения в системе В- и Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров в первый год жизни  детей, матери которых получали во время беременности циклоспорин [8]. 
В исследованиях  R. Baarsma, W. Kamps (1993) и М. Rieder  et al. (1997) у детей, антенатально «получавших» циклоспорин, которых наблюдали до 2 и 5 лет, не  выявлено никаких отклонений иммунореактивности,  а также  неврологических и умственных нарушений. Однако  С. Roll et al. (1997) oписали случай опухоли печени у двухлетнего ребенка, мать которого постоянно принимала циклоспорин [3, 11, 12]. 
Такролимус – макролид, получаемый из стрептомицетов, широко используется после трансплантации печени. При его применении у беременных, по сравнению с циклоспорином, реже развиваются реакция отторжения трансплантата и гестационная гипертензия, но часто диагностируются гестационный диабет и гиперкалиемия, а также  нарушение функции почек у новорожденных [24, 28].
Как и для других иммунодепрессантов, для такролимуса характерно повышение частоты  преэклампсии, преждевременных родов и низкой массы тела новорожденных, что, впрочем, может быть следствием основного заболевания матери,  повышенный риск врожденных пороков не установлен [1, 2, 10, 11, 23]. Так, А. Jain et al. (2003) проанализировали данные о 49 детях, рожденных 37 женщинами с трансплантированной печенью: 2 из них  родились  недоношенными, 2 – с множественными пороками погибли (перинатальная смертность 81,6%), у 1 обнаружена нефункционирующая кистозная почка [11].  
А. Kainz et al. (2000)  выявили пороки развития у 4 из 68 детей (5,9%), матери которых получали такролимус и другие иммуносупрессанты [14]. В наблюдении S. Nagy et al. (2003) 9 беременных получали только такролимус, и у 2 новорожденных возникли  небольшие дефекты межжелудочковой перегородки [20].
По поводу применения макролида сиролимуса во время беременности имеются лишь единичные сообщения, поэтому судить о его влиянии на плод и течение беременности пока не представляется возможным.
Подытоживая данные о последствиях иммуносупрессивной терапии во время беременности, можно отметить, что при использовании циклоспорина и такролимуса значимой тератогенности  не обнаружено, фетотоксичность весьма вероятна, повышение частоты осложнений беременности доказано. И тем не менее иммуносупрессивная терапия у пациенток с трансплантированной печенью безальтернативна и должна обязательно продолжаться в течение всей беременности.
 
Список литературы находится в редакции

 

(function(w, c) { (w[c] = w[c] || []).push(function() { try { w.yaCounter10585249 = new Ya.Metrika({id:10585249, enableAll: true}); } catch(e) { } }); })(window, "yandex_metrika_callbacks");